ICS号：03.120.99 中国标准文献分类号：C00 团 体 标 准 T/SHPPA005-2019 人用重组单克隆抗体制品 生产通用技术要求 GeneralTechnicalRequirementsforProductionofRecombinantMonoclonal AntibodyProductsforHumanUse 2019-11-01发布 2020-01-01实施 上海医药行业协会 上海药品审评核查中心发布 全国团体标准信息平台 T/SHPPA005-2019 I目次 前言.......................................................................................................................................................................Ⅱ 1范围...................................................................................................................................................................1 2规范性引用文件...............................................................................................................................................1 3术语和定义.......................................................................................................................................................1 4技术要求...........................................................................................................................................................1 4.1原则...........................................................................................................................................................2 4.2人员...........................................................................................................................................................2 4.3厂房与设备...............................................................................................................................................2 4.4物料管理...................................................................................................................................................3 4.5生产和质量控制.......................................................................................................................................3 4.6质量管理...................................................................................................................................................5 全国团体标准信息平台 T/SHPPA005-2019 II前言 本技术要求按照GB/T1.1-2009给出的规则起草。 本技术要求作为人用重组单克隆抗体制品生产的通用技术要求。 本技术要求由上海药品审评核查中心提出。 本技术要求由上海医药行业协会归口。 本技术要求起草单位：上海药品审评核查中心、上海医药行业协会。 本技术要求主要起草人：陈桂良、王冲、张一琼、成殷、付艳、丁力承、付秋雁、谭建新、刘晓丹、 于玲莉、刘芬、夷征宇、吴耀卫、朱蓓芬。 本技术要求首批执行单位：上海百迈博制药有限公司、上海复宏汉霖生物制药有限公司、上海君实 生物工程有限公司、上海赛金生物医药有限公司、百济神州（上海）生物科技有限公司、三生国健药业 （上海）股份有限公司、勃林格殷格翰生物药业（中国）有限公司。 本技术要求为首次发布。 全国团体标准信息平台 T/SHPPA005-2019 1人用重组单克隆抗体制品生产通用技术要求 1范围 本通用技术要求适用于单抗制品商业化生产全过程。按照GMP要求制备的临床试验药物可参照执 行。 2规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文 件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。 中华人民共和国卫生部药品生产质量管理规范 国家药典委员会中华人民共和国药典 ICH指导委员会ICHQ5A（R1）来源于人或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价 3术语和定义 下列术语和定义适用于本技术要求。 3.1 生物反应器 在受控的温度、通气、搅拌、pH值和保证无菌等条件下，对细胞进行有控制的培养或特定反应的 容器。 3.2 细胞培养 是指在体外模拟体内环境（无菌、适宜温度、酸碱度和一定营养条件等），使细胞生存、生长、繁 殖并维持主要结构和功能的一种方法。 3.3 外源因子 系经无意中引入于接种物、细胞基质和（或）生产制品所用的原材料及制品中的、可复制或增殖的 污染物，包括细菌、真菌、支原体和病毒等。 3.4 中间产物 生产过程中形成的、为下一步工艺所用的物质，不包括原液。 4技术要求 全国团体标准信息平台 T/SHPPA005-2019 24.1原则 4.1.1本文中所指的人用重组单克隆抗体制品（简称“单抗制品”）包括传统的单克隆抗体（鼠源抗 体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体等）及基于抗体结构的融合蛋白，重点阐述以哺乳动物细胞大 规模培养技术制备的IgG型单克隆抗体制品。 4.1.2单抗制品的制造、检定、保存、运输及有效期、标签应当符合《中华人民共和国药典》中“人 用重组单克隆抗体制品总论”的规定和其他法规相关规定。 4.1.3单抗制品高级结构与其功能有高度关联性，因此，在单抗制品生产过程中，需保证蛋白正确表 达和折叠，并维持结构的稳定性。 4.1.3.1稳定表达的细胞株在传代至一定代次后或培养条件发生变化时，可能会出现表达基因拷 贝的丢失或沉默，从而影响产品的表达量。 4.1.3.2细胞培养期间，培养温度、溶氧、培养基成分、pH值及剪切力等因素可能通过影响细胞状态 引起蛋白的聚集、降解、二硫键错配、二硫键还原，影响蛋白翻译后的修饰如糖基化、脱氨、N末端焦 谷氨酸环化和氧化。 4.1.3.3在单抗制品纯化与制剂过程中，缓冲溶液类型、pH值、盐离子类型及浓度、表面活性剂、糖 类及其它保护剂等可能影响抗体的稳定性。 4.1.4单抗制品的病毒污染可能由细胞系、物料或者在生产过程中偶然引入。为确保产品的安全性， 需以风险评估及全过程控制的理念控制内源性和外源性的潜在病毒污染。 4.2人员 企业应当配备具有单抗制品相应专业知识的生产、质量、管理人员和技术人员，其中生产管理负责 人、质量管理负责人及质量受权人应符合《药品生产质量管理规范》相关人员资质要求，并具有相关专 业知识和工作经验，能够在生产、质量管理中履行职责。 4.3厂房与设备 4.3.1单抗制品生产环境的空气洁净度级别应当与产品和生产操作相适应，厂房与设施、设备应最大 限度地避免污染和交叉污染，特别是病毒污染，并防止批次间交叉污染。 4.3.1.1应当减少单抗制品生产环境中的微生物及其它外来微生物。通常原液除菌步骤的环境控制应 当与制剂半成品配制环境一致。 4.3.1.2单抗制品病毒去除和灭活的前后步骤，应采取必要的预防措施以防止潜在的病毒污染。 全国团体标准信息平台 T/SHPPA005-2019 34.3.1.3应根据各单抗制品特性和设备情况，采取相应的预防交叉污染措施，如使用专用厂房和设备、 阶段性生产方式、使用密闭系统等。 4.3.2单抗制品工艺用气（如压缩空气、二氧化碳、氧气、氮气等）的质量要求与工艺密切相关，应 针对产品进行风险评估，对其质量建立相应的标准和监测手段。工艺用气的供应商应经质量管